我国胃癌发病率约占全球的50%，约80%的患者确诊时已是进展期，可选择的治疗方案少且疗效有限。2010年，曲妥珠单抗在HER-2阳性胃癌中显示可改善疗效，引领胃癌治疗进入靶向时代。随着免疫治疗时代的来临，免疫检查点抑制剂为晚期胃癌患者带来了新的选择。
2021年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于KEYNOTE-811的研究结果，加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗，使帕博利珠单抗成为全球首个也是目前唯一一个用于一线治疗该类胃癌患者的PD-(L)1抑制剂。
KEYNOTE-811研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2阳性不可切除或转移性胃癌/胃食管交界处腺癌的疗效和安全性。研究纳入692例患者，1:1随机分配到帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组和安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组。研究设置双主要终点，包括盲法独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1评估的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括BICR根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）以及安全性。
图1. KEYNOTE-811研究设计
在刚刚结束的2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，KEYNOTE-811研究公布了最新数据，医学界肿瘤频道特别邀请北京大学肿瘤医院张小田教授为我们解读数据分析结果，并就该研究对于国内当前和未来晚期胃癌精准诊疗临床实践的意义分享个人观点。
张小田教授：KEYNOTE-811研究中期分析结果显示，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组的ORR高达74.4%，其中完全缓解率（CR）更是达到接近对照组的4倍，达到了11%（对照组3%）。
图2. KEYNOTE-811研究中期分析结果
这个数据与2020年ASCO发布的在日本开展的针对HER-2阳性晚期胃癌三药联合治疗的Ib/II期临床研究PANTHERA的数据（ORR 76.7%，CR 16.3%）一致。
未来一定会探索这种联合治疗模式在疾病更早期阶段的治疗潜力，比如局部进展期胃癌的新辅助治疗，或者是伴有单一转移因素胃癌的转化研究。那么这两部分人群一定都是建立在一线治疗晚期胃癌的数据基础上，具体来说就是治疗方案的ORR、 DOR以及CR。这三个数据对于我们更早期的新辅助和转化有特别重要的提示意义。相比晚期胃癌，局部进展期胃癌的ORR和CR应该会更高。
中国晚期胃癌人群的整体肿瘤负荷高，体力状况差。因此，在治疗的初始当中，往往需要治疗方案能强效缩瘤，这个时候使用这种三药联合治疗策略就是把“好钢用在刀刃上”，而且具有重要的临床价值。
所以，从这些角度看，此次ASCO公布的KEYNOTE-811中期分析结果还是交出了一份满意的答卷。
张小田教授：对入组人群特征分析发现，近90%的患者PD-L1 CPS≥1，HER-2+患者以IHC 3+为主（82%），病理特征与我国胃癌患者相似。我会期待未来能看到研究人群的肿瘤负荷和体力状况的数据，如果与中国胃癌人群相似，那么我会更有信心认为KEYNOTE-811的研究数据对于指导中国临床实践有意义。
图3. KEYNOTE-811研究人群基线特征
另外，KEYNOTE-811入组人群的腹膜转移、肝转移等不同的转移器官的特征信息，以及HER-2（3+），PDL-1阳性，贲门肠型这一部分HER-2强阳性，PD-L1人群是否会有更显著的OS获益也将有助于判断KEYNOTE-811在中国临床实践当中的应用意义。
张小田教授：对于晚期胃癌，临床治疗追求的一直是让患者活得更久和更好。KEYNOTE-811研究中免疫联合治疗显著提升了ORR，但是目前还没有对其OS数据进行分析；而且我们还要考虑到对照组在出现疾病进展后接受后线免疫治疗，或者当前已在国内外获批后线治疗HER-2阳性晚期胃癌的抗体偶联药物（ADC）治疗对于KEYNOTE-811最终OS结果的“干扰”。
所以，无论是ORR的提升，还是PFS、DOR的这些指标的改善，因为其初始优势可能被其它的后续治疗追平，所以后续对于OS数据的分析仍然值得期待。我个人认为帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗是HER-2阳性晚期胃癌非常重要的治疗选择，尤其是针对HER-2 IHC3+、PD-L1阳性的贲门肠型患者。我们期待在一年之后，KEYNOTE-811能够为我们带来PFS和OS的阳性结果。
张小田教授：从曲妥珠单抗应用于临床至今，临床医生对于HER-2检测的认知不断深入，但是仍有部分医生和患者在治疗前未明确HER-2检测结果，或者在治疗过程中没有进行反复检测，导致部分HER-2阳性晚期胃癌患者没有得到规范化的治疗。随着新药物和新研究的推出，我们应该更加重视HER-2检测，不仅在疾病初始治疗前检测，在治疗过程中、患者疾病发生进展时，也要通过复测HER-2的状态，对抗HER-2治疗进行更加精细化的管理。
美国国家癌症综合网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南都提出，胃腺癌必须开展HER-2常规检测。HER-2检测首先要引起医生重视，其次要得到医院管理部门、病理科、外科、消化内科及内镜团队等多方支持。
在临床实践中，HER-2检测遇到的最常见困难是，胃镜诊断考虑是胃癌，但是很多医院不会在明确病理诊断前申请HER-2检测，而在明确病理诊断后再进行HER-2检测需要再等待一段时间，因此临床实践部分患者在HER-2检测结果出来前就已经开始治疗。为最大程度节省患者时间，在和医院管理部门和病理科充分沟通的情况下，可以在胃镜诊断考虑胃癌时，同时申请病理和HER-2检测。对于胃癌患者来说，检测出HER-2阳性无疑是增加了一个治疗机会，希望医生和患者能够抓住这个机会，让更多患者从规范化诊疗中获益。
